Към всички статии
Разнообразните взаимоотношения между черния дроб и сърцето при редица остри и хронични заболявания се проучват от много години. Те могат да се класифицират в сърдечни заболявания като причина за чернодробна дисфункция, чернодробни заболявания като причина за сърдечна дисфункция и системни заболявания, засягащи едновременно функцията на черния дроб и сърцето. При пациентите с остра и хронична сърдечна недостатъчност са налице промени в чернодробната функция в резултат на развитието на остро кардиогенно чернодробно увреждане или хронична застойна хепатопатия. Обратно, хроничните чернодробни заболявания, но най-често чернодробната цироза, може да се усложнят с нарушения в сърдечната функция и електрофизиологията, включени в комплекса на циротичната кардиомиопатия. Последната е свързана с по-лоша прогноза на пациентите и по-честа поява на усложнения по време на хирургия, включваща трансюгуларен портосистемен шънт или чернодробна трансплантация. В допълнение, при редица инфекции, системни заболявания (хемохроматоза, амилоидоза) и хроничен алкохолизъм е налице едновременно засягане на функцията на сърцето и черния дроб.
Сърдечната недостатъчност (СН) е значим социално-здравен проблем, свързан с чести хоспитализации, нарушено качество на живот и намалена продължителност на живота. С напредване на СН е налице нарастваща неспособност на организма да покрие метаболитните нужди на прицелните органи и скелетните мускули. Докато връзката между СН и бъбречната функция е добре установена, то отражението на СН върху чернодробната функция е недостатъчно проучено. Подобно на широко описваните „кардиоренални” синдроми, е налице необходимост от характеризиране на „кардиохепаталните” взаимоотношения. При пациентите със СН нерядко се откриват отклонения в чернодробните функционални тестове. Те са в резултат на нарушената артериална перфузия и повишеното налягане в дясното сърце, или са вторични на медикаментозна токсичност. Въпреки че белезите на хронично чернодробно увреждане при СН са познати още от началото на XX-ти век, то проучванията на патофизиологичните механизми и биохимичния профил на чернодробната дисфункция при остра и хронична СН са малко. Целта на този обзор е да се представят данните за ключовите разлики в клиничната изява на чернодробната дисфункция при остра и хронична сърдечна недостатъчност (СН), за значението на чернодробните тестове като прогностични маркери при пациентите със СН, за влиянието на чернодробното увреждане върху лекарствения метаболизъм при пациентите със СН, а също и съвременните препоръки за лечение на двата вида чернодробно увреждане при пациенти със СН.
📍 Чернодробна дисфункция при остра СН – остро кардиогенно чернодробно увреждане (ОКЧУ)
Остро кардиогенно чернодробно увреждане, исторически наричано „исхемичен хепатит”, се описва често при пациенти с прогресиращ кардиогенен шок, при които сърдечният дебит е недостатъчен да задоволи метаболитните нужди на хепатоцитите. Анализът на литературните данни показва, че острата промяна в чернодробния кръвоток не е единственият фактор, отговорен за развитието на ОКЧУ. В различни проучвания се докладва, че ОКЧУ е налице по-често при пациенти с данни за предшестващо сърдечно заболяване и с повишено налягане на венозното пълнене или повишено централно венозно налягане. Други автори установяват, че между 39% и 70% от пациентите с ОКЧУ имат съпътстваща хронична СН. Тези данни допускат, че ОКЧУ се развива най-често в резултат на комбинирания ефект на чернодробния застой, свързан с повишеното чернодробно венозно налягане и нарушената перфузия. Хроничната СН води до хроничен пасивен застой на черния дроб и характерните биохимични отклонения при холестаза, а при остра декомпенсация са налице данни за хипоксичен хепатит. Венозният застой повишава чувствителността към чернодробно увреждане в резултат на намалената перфузия. Наличието на стеатоза на фона на захарен диабет, затлъстяване, хиперлипидемия или други съпътстващи състояния, също повишава чувствителността на черния дроб към исхемично увреждане. Именно поради необходимостта от „втори удар”, терминът остро кардиогенно чернодробно увреждане е по-подходящ в сравнение с „исхемичния хепатит” или „шоков черен дроб”.
➡ Клиничните симптоми при ОКЧУ включват слабост, апатия, а при малък брой пациенти – персистиращо умствено объркване, тремор, чернодробна кома или жълтеница. Хеморагична диатеза в резултат на придобита коагулопатия може също да се наблюдава поради нарушения синтез на коагулационните фактори. Хистологично ОКЛУ се характеризира с некроза около централната вена, където оксигенацията на хепатоцитите е слабa (зона 3). В зависимост от продължителността на исхемията се наблюдава колапс на паренхима в тази зона. Некроза на хепатоцитите в средната зона на чернодробния лобул се открива при продължителна исхемия.
Характерният биохимичен профил при ОКЧУ включва значимо и бързо покачване на нивото на аминотрансферазите и лактат дехидрогеназата (ЛДХ) до 10-20 пъти над нормата между 1-ия и 3-ия ден от хемодинамичното събитие, при липса на данни за друга етиология като холецистит или вирусен хепатит. След корекция на хемодинамиката, стойностите се връщат до нормата за период от 7-10 дни. Ранното и бързо покачване на ЛДХ е характерен белег на ОКЧУ, а отношението на серумната АЛТ спрямо ЛДХ <1.5. Литературните данни за чернодробната дисфункция при пациенти с остра СН са малко. Наскоро публикуваното проучване SURVIVE (Survival of Patients With Acute Heart Failure in Need of Intravenous Inotropic Support) показа, че при пациентите с остра декомпенсация на СН (46% от 1 134 участници) в 11% е налице изолирано отклонение в нивото на АФ, в 26% – изолирано покачване на трансаминазите и в 9% – комбинирано повишение на трансаминазите и АФ. За отбелязване е, че АФ корелира с белезите на изразен застой и повишеното налягане на пълнене на дясната камера, както и с повишена смъртност на 180-ия ден.
⚠ Отклоненията в трансаминазите корелират с клиничните белези на хипоперфузия и повишена смъртност на 31-ия и 180-ия ден. ⚠
📍 Чернодробна дисфункция при хронична СН – хроничен пасивен застой на черния дроб или застойна хепатопатия.
➡ Клиничната изява на хроничния пасивен застой на черния дроб или застойната хепатопатия е различна в зависимост от продължителността и тежестта на повишеното налягане на пълнене на дясното сърце. При тежките случаи с тотална СН, изразена трикуспидална регургитация или рестриктивна/костриктивна кардиомиопатия, тя е неразличима от тази при пациентите с хронично чернодробно заболяване или цироза. При други пациенти със СН, клиничните симптоми са по-леки, включващи интермитентен дискомфорт в дясното подребрие, гадене, ранно засищане или анорексия. Тези симптоми са трудно различими от първичните хепатобилиарни или гастроинтестинални заболявания като холелитиаза, пептична язва, исхемичен колит. От съществено значение в тези случаи е внимателната оценка на югуларното венозно налягане.
Застойна хепатопатия е резултат на три основни процеса: повишено хепатално венозно налягане, намален чернодробен кръвоток и намалена артериална кислородна сатурация. Повишеното централно венозно налягане се предава през хепаталните вени на малките чернодробни венули. Ефектът е пасивен застой на черния дроб, както и повишено хепатално венозно налягане, обуславя нарушеното снабдяване на хепатоцитите с кислород и хранителни вещества.
➡ Хистологичните промени при хроничен пасивен застой на черния дроб са описани от Boland и Willius още в първата половина на XX-ти век, а по-късно допълнени от Sherlock. Те включват атрофия, некроза и дегенерация на хепатоцитите в централната и средна зона на лобулите, разширени синусоиди, холестаза в различна степен, включително жлъчни тромби в каналчетата.
➡ Биохимичен профил – отклоненията в чернодробните функционални тестове са чести, но обикновено леки по тежест и основно при пациенти със сърдечен индекс под <1.5.
📍 Значение на чернодробните функционални тестове като прогностични маркери.
През последните години интересът към употребата на чернодробните функционални тестове за предсказване на прогнозата на пациентите със СН нараства.
👉 Билирубин
В няколко проучвания, включително CHARM, се докладва, че общият билирубин е независим предсказващ фактор за напреднала СН, сърдечно-съдова смъртност и обща смъртност. Извършеният анализ от Poelzl и сътр. показва, че общият билирубин намира приложение като лош прогностичен маркер за развитие на дeснокамерна недостатъчност след имплантиране на левокамерно асистиращо устройство (LVAD-left ventricular assist device). Поради това общият билирубин е включен в предложените рискови балови системи за предсказване на прогнозата след имплантиране на LVAD и сърдечна трансплантация.
👉 ГГТ
При пациенти със СН бе показано, че серумното ниво на ГГТ е с прогностично значение, независимо от клиничните и биохимични маркери, като възраст, индекс на телесната маса, NYHA функционален клас и N-terminal pro-B-type natriuretic peptide. В друго голямо епидемиологично проучване, включващо повече от 160 хил. лица, също се посочва, че ГГТ е прогностичен маркер за обща смъртност, ИБС и съпътстваща СН.
👉 Албумин
Докладваната честота на хипоалбуминемията при СН е около 25%. Скорошни данни показват, че системното възпаление, а не хранителният статус, участва в регулацията на чернодробния белтъчен синтез. Именно затова хроничният застой на черния дроб при СН, който е на фона на системно възпалително състояние, има по-голямо участие в появата на хипоалбуминемия.
Беше показано, че хипоалбуминемията е независим предиктор на смъртност при остра и хронична СН. Horwich и сътр. установяват, че хипоалбуминемията е асоциирана със значимо по-висока обща смъртност на 1-вата и 5-тата година, смъртност, свързана със СН, и е показател за висок вероятност за сърдечна трансплантация при пациенти с NYHA клас III/IV. Ниските нива на албумина са с прогностична стойност при пациенти с остра декомпенсация на СН след корекция за редица други прогностични показатели, включително N-terminal pro-B-type natriuretic peptide. Хипоалбуминемията е важен прогностичен маркер при хирургичното лечение на СН, поради което също е включен в рискови балови системи за предсказване на прогнозата след имплантиране на LVAD.
📍 Влияние на кардиогенното чернодробно увреждане върху лекарствения метаболизъм и ефект
Чернодробният застой и хипоперфузията водят до промени в метаболизма на хепатоцитите поради тяхната атрофия и намалена кислородна дифузия. Промените в чернодробната функция, които биха променили чернодробния лекарствен метаболизъм, включват намалена активност на ензимите и транспорт, промени в чернодробния кръвоток и намален синтез на плазмените свързващи протеини. Тези промени могат да възникнат самостоятелно или в комбинация. На базата на редица изследвания при хора и експериментални модели е установено, че промените в лекарствената фармакодинамика при СН и чернодробни увреждания без цироза са леки, докато при кардиачната цироза с продължителни хемодинамични отклонения те са значително по-изразени. Чернодробният лекарствен метаболизъм, който представлява обемът кръв, от който даден медикамент се отделя напълно от черния дроб за единица време, е функция на хепаталния кръвоток и на ефективността на чернодробната екстракция на медикамента. По такъв начин чернодробният клирънс на медикаментите с висока екстракция от черния дроб ще се промени поради намаления кръвоток, а този на медикаментите със слаба екстракция ще се повлияе от промените в белтъчния синтез и ензимната активност на хепатоцитите. В проучване беше показано, че нарушеният лекарствен метаболизъм корелира с тежестта на СН и се подобрява след успешно лечение на СН. Докато в клиничната практика са налице ясни препоръки относно фармакотерапията при бъбречна дисфункция, то препоръките за модификация на дозата и приема на даден медикамент при чернодробно увреждане са неспецифични или трудно приложими. Още по-големи са трудностите при наличие на потенциални лекарствени взаимодействия и необходимост от модификация на дозата при назначаване на медикаменти, които потискат или индуцират чернодробния метаболизъм. Липсват самостоятелни или комбинирани чернодробни тестове, които да подпомогнат оценката на влиянието на чернодробната дисфункция при даден пациент върху приема на медикаменти.
Според препоръките на FDA (Food and Drug Administration) при медикаментите с повече от 20% чернодробен метаболизъм/екскреция е необходимо провеждането на фармакокинетични проучвания при пациенти с различна тежест на чернодробно увреждане, преценено чрез Child-Pugh класификацията и сравнението им с контролни здрави лица. Често използваните медикаменти като бета блокери, статини, някои антиаритмични средства, антикоагуланти и антибиотици при пациентите с различни хронични чернодробни заболявания могат потенциално да акумулират до токсични нива, свързани с кардиогенни и некардиогенни странични ефекти. Въпреки това липсват данни дали кардиогенното и некардиогенното чернодробно увреждане водят до сходни фармакокинетични отклонения. Поради липсата на препоръки за начина на дозиране при чернодробна дисфункция, уместно е медикаментозната терапия при пациентите с чернодробна дисфункция да се базира на установените фармакокинетични свойства на медикаментите.
Друг теоретичен проблем, но несвързан с лекарствения метаболизъм, е влиянието на чернодробната дисфункция при пациенти с прием на антикоагулантна терапия. В различни проучвания е показано намаление на протромбина при пациенти с десностранна и левостранна СН. Концентрацията на протромбина е намалена при около 80% от пациентите с остра и хронична СН и не се коригира при приложение на витамин К. Тези данни са важни, тъй като пациентите със СН често имат показания за антикоагулантна терапия като предсърдно мъждене, предшестващ инсулт или наличие на вентрикуларни тромби. Нарушеният синтез на вътрешния коагулационен фактор може да потенцира антикоагулантния ефект на витамин К антагонистите (напр. warfarin) и да доведе до удължаване на протромбиновото време. В този аспект провеждането и контролът на антикоагулантната терапия с новите антикоагуланти, като dabigatran, rivaroxaban, или apixaban, е още по-трудно при поява на чернодробен застой, а това ограничава тяхното широко приложение при пациенти със СН.
📍 Поведение при пациентите със сърдечна недостатъчност и вторична чернодробна дисфункция
Отчитайки хетерогенността в отклоненията на чернодробните функционални тестове, при пациентите със СН и чернодробна дисфункция са необходими изследвания за изключване на възможна обструкция на билиарния тракт или първична чернодробна патология.
➡ Диференциалната диагноза включва билиарна стаза/холелитиаза, хемохроматоза, първична билиарна цироза, първичен склерозиращ холангит и различните видове хепатит (вирусен, алкохолен, автоимунен), първични неоплазми на билиарното дърво. Кардиомиопатиите, включително при желязно свръхнатоварване и амилоидоза, могат да имат директно чернодробно засягане и не трябва да се бъркат с острото и хронично чернодробно увреждане вторично на СН. Амилоидозата е инфилтративна кардиомиопатия, която е необходимо да се обсъди при всички пациенти с протеинурия или невропатия, особено ако са налице белези и симптоми на рестриктивна кардиомиопатия или десностранна сърдечна недостатъчност.
След изключване на билиарната патология или системните състояния, при които е налице едновременно засягане на сърцето и черния дроб, наличието на повишени чернодробни ензими и повишено налягане на интракардиалното пълнене определя диагнозата на кардиогенно чернодробно увреждане. Измерване на чернодробния градиент на порталното налягане (hepatic venous pressure gradient – HVPG) чрез катетеризация на чернодробната вена и установяването на нормални стойности (<5 mmНg).
📍 Лечение на кардиогенното чернодробно увреждане
При кардиогенен шок, усложнен с ОКЧУ, целта на лечението е да се възстанови сърдечният дебит и едновременно да се намали дeснокамерното налягане на пълнене. Необходим е също контрол на чернодробните функционални тестове до нормализирането им, а също и подходящо дозиране на медикаментите с чернодробен метаболизъм.
Лечението на подлежащото сърдечно заболяване, включващо агресивни мерки за намаление на интракардиалното налягане на пълнене, е основен подход за възстановяване на чернодробната функция при конгестивна хепатопатия. Чернодробният застой, асцитът и жълтеницата се подобряват с подобряване на диурезата, но при пациентите с тежка СН може да е необходимо повишаването на сърдечния дебит с цел избягване задълбочаването на чернодробната дисфункция. При рефрактерните на диуретична терапия случаи е уместно извършването на терапевтична парацентеза. Физиологичното сходство между застойната хепатопатия и първичните чернодробни заболявания позволява и прилагането на доказано ефективни терапии при пациентите с цироза (напр. алдостеронови антагонисти).
Скорошни данни показват, че след сърдечната трансплантация при пациенти със СН и хронична застойна хепатопатия, преценена чрез повишените серумни нива на ГГТ, АФ и билирубина, е налице нормализиране на биохимичния профил. Натрупаният опит показва, че при пациентите с напреднало чернодробно увреждане/цироза е необходимо внимателна преценка на стадия на фиброза поради нейното негативно влияние на посттрансплантационната прогноза и евентуалната необходимост от извършване на комбинирана сърце-черен дроб трансплантация.
Съвременните данни за механизмите на чернодробното увреждане при сърдечната недостатъчност, отговорът на терапия, както и прогностичното значение на отклоненията в чернодробните функционални тестове при пациентите с различна по тежест СН са недостатъчни. Натрупаните литературни данни показват прогностичното значение на кардиохепаталните взаимоотношения при напреднал стадий на СН, но са необходими нови проучвания за изясняване на тяхната роля при остра декомпенсирана СН и в ранните стадии на хроничната СН. Поради увеличаване броя на пациентите със СН, а също и поради непрекъснатото въвеждане на нови медикаменти за тяхното лечение, бъдещите проучвания на кардиохепаталната ос върху лекарствения метаболизъм и лекарствените ефекти особено на антикоагулантите, ще са от съществено значение за клиничната практика.
(източник д-р Рая Иванова, проф. д-р Ст. Денчев)